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原发肾病综合征(小儿)

原发肾病综合征(小儿)

概述

肾病综合征(nephroitic syndrome,NS)是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高,大量白蛋白自尿中丢失并引起一系列病理生理改变的一种临床状态。通常具有以下四大特点:(1)大量蛋白尿:尿蛋白定性≥卅。成人定量多采用>3.5g/d,小儿时期国际上或以>50mg/(kg·d)或>40mg/(h·m2)为准,我国儿科多年延用1979年全国儿科科研协作组建议的>100mg/(kg·d)为准,考虑到实际临床治疗及与国际标准接轨的需要,2000年中华儿科学会肾脏病学组,建议也以>50mg/(kg·d)为准。鉴于小儿留取24h尿液困难,也有作者建议以随机一次尿,同时测定尿蛋白、肌酐以表示蛋白尿程度者。(2)低白蛋白血症:<30g/L;(3)高脂血症:儿科以血胆固醇>5.7mmol/L(即220mg/dl)为准;(4)明显水肿。本征为儿科常见的肾小球疾病,且病程中常有反复或复发,严重影响患儿身心健康。

病理与病理生理

1.大量蛋白尿 此为本征最基本的病理生理改变,是致成本征其他三大临床特点的基本原因,也是诊断本征的必备条件。当肾小球滤过膜受免疫或其他病因损伤后,其电荷屏障和(或)结构屏障减弱,血浆蛋白漏入尿中。在微小病变时,主要是电荷屏障减弱,使生理pH时带负电荷的分子量为7万~15万的蛋白质(主为白蛋白)由尿中丢失;在非微小病变时结构屏障也多受累,故大分子(分子量>15万)的蛋白质如IgM、α2巨球蛋白、纤维蛋白原,高密度脂蛋白等也同时漏出,而成选择性蛋白尿。蛋白尿的直接后果是低白蛋白血症。此外近年还注意到除血浆白蛋白丢失外,其他蛋白的丢失也造成相应的后果。如微量元素载体蛋白的丢失(转铁蛋白的丢失致小细胞低色素性贫血;铜蓝蛋白丢失致铜不足,虽一般无明显症状,但可引起头发扭结,肌痛性痉挛等;锌结合蛋白丢失致伤口愈合能力差,味觉障碍、食欲低下、并影响胸腺素合成和淋巴细胞增生致细胞免疫异常),多种激素的结合蛋白的丢失(如25羟骨化醇结合蛋白的丢失致钙代谢紊乱、肠道钙吸收不良、血钙下降:甲状腺素结合蛋白的丢失致T3、T4下降,甲状腺功能异常;皮质醇结合蛋白下降则血中游离皮质醇升高,皮质醇代谢改变,并影响其药代动力学),免疫球蛋白的丢失致抗感染能力下降,尤其是对带荚膜细菌的抗病力下降,补体B因子的丢失影响其对细菌的调理作用,对感染敏感性增加,前列腺素结合蛋白的丢失可使前列腺素代谢改变甚至影响到血栓形成,抗凝血酶Ⅲ的丢失易促发高凝状态,脂蛋白脂酶的丢失会影响极低密度脂蛋白(VLDP)和低密度脂蛋白(LDP)的代谢,发生高脂血症。

2.低白蛋白血症 是NS的四大临床特点之一,是本征病理生理改变的中心环节,与大量蛋白尿为诊断本征必具的二条件。低白蛋白血症是血浆蛋白自尿中大量丢失的直接结果,但其低下程度与尿蛋白量有时不完全平行,因此近年学者们注意本征中是否还有其他因素致白蛋白低下,如白蛋白合成、分解代谢或肾外丢失等问题。多数学者注意到,正常人每日肝合成白蛋白130~200mg/kg,当血浆白蛋白下降时,肝之合成可代偿增至500mg/kg。其合成率除与肝功有关外,还受蛋白摄入和热量摄入的影响,当有适量摄入(每日蛋白1.2~2.0g/kg,热量每日>146.5kJ/kg,即35kcal/kg)、时可合成较好。在NS中有时未能显示出这一代偿结果,或可能与患儿摄入不足有关。对本征白蛋白分解代谢的研究表明有分解代谢的异常增加。正常血管内白蛋白池中5%~12%在肾、肠、肝、周围组织等处进行分解代谢,肾局部只占总分解的10%。肾病综合征患者中白蛋白池的分解代谢增高,甚至达50%,其中肾局部所占比率也增加,在实验动物中观察到肾病鼠行肾切除后其白蛋白分解代谢可较术前下降50%,似可反证本症中有白蛋白分解代谢异常。低白蛋白血症是本症病理生理变化的中心环节。它对机体内环境(尤其是渗透压和血容量)的稳定及多种物质代谢有多方面的影响。当血白蛋白低于25g/L时,血浆胶体渗透压下降,体液分布异常,除间质区液体增加致水肿外,还可能致血容量减少。此外低白蛋白血症可导致脂代谢异常发生高脂血症。临床上还注意到低白蛋白血症时对药动学的影响。通常白蛋白常与药物结合,作为药物载体,当其血浓度下降后,则有可能影响药效或因结合减少而使药物毒性增高,例如严重低白蛋白血症的患者中吲哚美辛(消炎痛)更易于诱发急性肾功能衰竭。

3.高脂血症 高脂血症虽非诊断肾病综合征的必备条件,但却是本征临床四大特点之一,也是重要的病理生理改变。高脂血症之程度常与蛋白尿程度及血中白蛋白水平相关,此外还与患者年龄、膳食、肾功能状态、皮质激素应用等多种因素有关。脂类不溶于水,在机体内以脂蛋白形式转运,故高脂血症常反映为高脂蛋白血症。本征患儿血胆固醇增高显着,甚至10倍于正常;三酰甘油则因不同个体或病期而异,但持续大量蛋白尿及重度低白蛋白血症者多有增高。就脂蛋白而言,疾病早期极低密度脂蛋白(VLDL、是三酰甘油的主要载体)及低密度脂蛋白(LDL、是脂固醇主要载体)即增高。高密度脂蛋白(HLD)可正常、降低或增高。本征高脂血症是脂蛋白代谢多个环节改变的后果。首先是肝合成脂蛋白增多,这是肝对低白蛋白血症及由之引起的渗透压、血液黏滞性改变的反应。其次是脂蛋白清除率下降,这是由于有关酶的活性下降,如脂蛋白脂酶(LPL,可清除VLDL中之三酰甘油)活性下降30%~60%,卵磷脂转酰酶(LCAT,催化胆固醇酯化)活性因低蛋白血症而降低且酶自尿中丢失。高脂血症对机体的不利影响有以下几方面。一是肾小球滤出的脂蛋白对系膜细胞具有毒性作用,有可能导致肾小球硬化。二是增加血小板的聚集,可促发高凝及血栓栓塞合并症。三是产生动脉粥样硬化性冠心病(ACHD)的可能性。一般而言持续的高脂血症,且HDL与总胆固醇之比值减少时才发生ACHD。虽有人认为小儿肾病综合征时也可见早期粥样硬化改变,但鉴于微小病变时自尿中丢失HDL比其他器质性肾小球损伤的非微小病变肾病者为少,故血中HDL相对较高,因之粥样硬化性心血管合并症并不多见。

4.水肿 为NS常见的临床表现。其发生机制主要有二种理论。经典的理论认为由于大量蛋白尿致血浆白蛋白下降、血浆胶体渗透压降低,根据Starling原理,血浆中水分自血管内区转入组织间隙,直接造成局部水肿,血容量下降,通过容量和压力感受器使肾保留水钠有关的神经体液因子活化,如抗利尿激素增加、肾素、血管紧张素-醛固酮系统活化、交感神经活动增强等,引起水钠潴留导致全身水肿。此学说强调了血容量下降这一环节,故称为充盈不足学说(underfilling theory)。但近年注意到NS时并不都伴有血容量下降、血浆肾素血管紧张素水平亦不一定升高,特别是Ichickawa制备的一侧肾病的动物模型观察到病侧肾有水钠排出明显下降,故提出本征中有肾脏原发的水钠潴留,与经典学说相反,其水钠潴留并不以血容量下降为前提,是由于原发水钠潴留,甚至可见血容量扩张,故又称之过度充盈学说(overfilled theory)。总之本综合征水肿发生机制复杂,可能是多种因素综合作用的结果,而且可能于不同患者、不同病期有不同的机制。

病因与发病机制

本征依是否有明确病因而分为原发及继发两种。

本征依是否有明确病因而分为原发及继发两种。原发肾病综合征病因尚未阐明。因以大量蛋白尿为突出表现,故近年研究多从肾小球滤过屏障入手。从病理生理角度可将滤过屏障区分为电荷屏障及结构屏障两类。对于微小病变者主要是电荷屏障的丧失,致分子量较小,带阴电荷的白蛋白自尿中丢失,表现为高选择性蛋白尿,致成电荷屏障改变的始动病因尚未阐明,但大多学者认为T细胞功能紊乱、其分泌的细胞因子紊乱或其产生特殊致病因子[如血管通透因子(vascular permeability factor,VPF)、肾小球通透因子(glomerular permeability factor,GPF等)]的存在可能与发病有关。非微小病变肾病综合征则可能还有结构屏障的改变,后者由肾小球基底膜(GBM)和足突裂孔隔膜构成。因非微小病变肾病的肾组织内常可检到免疫球蛋白和(或)补体成分的沉着,故提示有免疫复合物、局部免疫病理过程而损伤滤过膜的结构屏障而引发蛋白漏出。

继发性肾病综合征,即指继发于有明确病因(如感染)、全身系统性疾病(如系统性红斑狼疮)或已明确病因的肾小球病(如急性链球菌感染后肾炎)者,简列于下。

1.全身性系统性疾病  系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、结节性多动脉炎、干燥综合征、混和结缔组织病、皮肌炎、类风湿、Wegener肉芽肿、冷球蛋白血症等。

2.感染(1)细菌性感染:链球菌感染后肾炎、感染性心内膜炎、分流肾炎、结核、麻风等。(2)病毒感染:乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞包涵体病毒(CMV)、EB病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等。(3)原虫:疟疾、毒浆原虫。(4)寄生虫:血吸虫、丝虫。(5)梅毒。

3.药物、毒物  有机或无机汞、铋、有机金、银、锂;青霉胺、丙磺舒、二醋吗啡(海洛因)、三甲双酮、卡托普利、干扰素α、非类固醇消炎药、巨噬细胞集落刺激因子;蜂蜇、花粉、血清、预防接种。

4.先天性、家族遗传性疾病  先天性肾病综合征、弥漫性系膜硬化、Alport综合征。甲髌综合征、Fabry病、胱氨酸病、镰状红细胞病、Galloway-Mowat综合征等。

5.代谢性病  糖尿病、黏液水肿。

6.肿瘤  Wilm瘤、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发骨髓瘤等。

7.其他  肾移植慢性排异反应、膀胱输尿管反流、肾动脉狭窄、溃疡性结肠炎、部分脂营养不良伴Ⅱ型膜增生肾炎。

病理

小儿原发性肾病综合征可有多种改变,常见的病理改变及相应临床表现如下。

1.微小病变(MCNS)病理:光镜下无改变或极轻微病变,电镜示弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突融合,免疫荧光阴性。临床:男孩多见(2~2.6∶1),发病高峰为3~4岁(比局灶节段硬化和膜增生者年幼)。临床多表现为单纯型肾病、激素敏感。

2.系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)病理:系膜细胞和(或)系膜基质弥漫增生,光镜下基膜正常,系膜区有IgG、IgM和(或)补体沉积。临床:是我国肾病患儿活检中常见的类型。除肾病四大临床特点外多具有血尿,部分还伴有血压增高,约1/2~2/3对激素治疗不敏感,但延长隔日用药疗程,又有一部分获得缓解。当肾病状态持续并逐渐出现肾功能减退时,再次活检时常又兼有局灶节段性硬化。

3.局灶节段性肾小球硬化(FSGS)病理:以始自近髓肾单位肾小球局灶节段性玻璃样变和硬化为特点,硬化处有大块电子致密物(IgM、C3)沉积。临床:常见两种情况,起病即呈非选择性蛋白尿,常有镜下血尿及血压高,激素耐药,常呈持续肾病状态及逐渐进展的肾功能减退。另一种起病似MCNS,但多次反复后发展为典型的FSGS。

4.膜增生性肾炎(MPGN)病理:系膜细胞和其基质重度弥漫增生,广泛的系膜内皮下插入,基膜增厚及双轨形成。电镜下依致密沉积物之部位分为三型。免疫荧光检查可见IgG、C3沿毛细管壁及系膜区粗颗粒沉积。临床以伴有低补体血症为特点。常以急性肾炎综合征起病,肾功能受损较多,且常呈慢性进展过程。

5.膜性肾病(MN)病理:以不连续的颗粒状上皮下沉积物,基膜弥漫增厚,钉突改变为特点,免疫荧光以IgG、C3沿毛细血管袢细颗粒状沉积为特点。临床:小儿原发性者少见,多系继发于狼疮肾或乙肝肾。

6.除上述几种病理类型可致小儿肾病综合征外,其他病理改变也可临床表现为肾病,如毛细血管内增生性肾炎(EnPGN)、IgA肾病,IgM肾病等。

上述常见的病理类型在肾病综合征中的比率,各家报道不一,此与年龄、穿刺指征掌握不一等因素有关。不同年龄患者的情况如表1。     表1 各类神兵综合征发生比率

我国1996年报道20个医疗单位2315例小儿肾活检材料中原发肾病综合征共699例,其中临床分型为单纯型407例,肾炎型292例,其病理类型如表2。        表2 小儿肾病综合征的病理类型

诊断要点

诊断要点概述

凡临床表现符合前述NS四大特点者,即可临床诊为肾病综合征。上述四大特点中以大量蛋白尿和低白蛋白血症为诊断的必备条件。再结合病史、体检、临床化验除外继发者即诊为原发肾病综合征。

对原发肾病综合征依第一节中“肾小球疾病临床分类”之标准进而区别为单纯型或肾炎型;再依激素治疗效应区分为激素敏感或耐药。

肾病综合征作为一种临床状态,实际上包括了病因不同、病理改变各异的多种原发或继发性肾小球疾病,虽都具有前述四大特点,但其临床过程、药物治疗效应及预后不一,因此肾脏组织形态检查已成为临床诊断的一个重要补充,它对于病情的判断、治疗方案的选择及预后判断都具有重要作用。有关肾病时病理诊断中的几个问题简介如下:

1.小儿肾病综合征时肾穿刺检查的适应证  鉴于小儿时肾病综合征中主要为微小病变引起且激素敏感,故通常于诊断NS后即开始激素治疗而不须肾活检,仅于激素耐药、多次复发、激素依赖时或病程中有急剧的病情变化而怀疑有间质肾炎、新月体形成时;或出现缓慢的肾功能减退时始行活检。由全身疾患引起的继发性肾病(如狼疮肾炎、紫癜肾炎)当需要了解其组织学分型以确定治疗方案时,也应行肾活组织检查。

2.正确和全面评价病理检查在肾病诊断中的意义  病理检查对肾病的诊断具有重要的、有时是决定性的意义,但评价其所获结果时应注意其局限性。

(1)临床表现与病理所见虽有一定的相关性,但临床诊断与病理诊断不能互相取代。如单纯型肾病虽多属MCNS,但其他病理类型也可表现为单纯型MCNS。MCNS虽多为激素敏感,但少数也可耐药。

(2)鉴于活检取材有限,故早期FSGS可被漏诊。

(3)病理检查对病因判断虽有一定参考价值,但鉴于一种病因可致多种病变,而同一病变又可由多种不同病因引起,故病因常须结合其他检查全面分析而定。

(4)病理改变于病程中可有所发展或转变,故一次活检仅能反映当时的组织病理改变。

临床表现

本征可发生于各年龄组,一般以学龄前为发病高峰,单纯型发病偏早,肾炎型者偏迟。男∶女为1.5~3.7∶10。

水肿常为主诉。始自眼睑颜面,渐及四肢、全身,男孩常有显着阴囊水肿,水肿重者可出现胸水、腹水、心包积液。水肿一般为可凹性。重症水肿者于大腿、上臂、腹壁之皮肤可见白纹或紫纹。

由于长期蛋白自尿中丢失,患儿可有蛋白质营养不良。面色苍白、皮肤干燥、毛发干枯萎黄、指(趾)甲有白色横纹。耳壳及鼻软骨薄弱。患儿精神萎靡,倦怠乏力,食欲减退,有时腹泻,大量腹水形成时可伴腹痛。病期久或反复发作、长期应用皮质激素者还有生长落后。在肾炎型患儿还可有血压增高。

大量蛋白尿为本征主要化验所见。尿蛋白之“质”常可反映损伤的类型及程度。微小病变型者多以白蛋白为主,但肾小球病损严重者除白蛋白外,还有分子量大的IgG等;此种变化可以电泳法或选择性指数检测。尿沉渣可见透明管型及少数颗粒管型。肾炎型者还常见红细胞、肾上皮细胞。此外尿沉渣还可见含脂之颗粒。

血象检查有时可见血红蛋白和红细胞比容增加,此常见于初发或复发时或循环血浆容量下降的患者。长期慢性过程的患儿有时见小细胞性贫血,此可能由于尿中丢失转铁蛋白而致。血小板常见增加。

血浆总蛋白含量下降,白蛋白降低尤为明显,并伴有白蛋白、球蛋白比值倒置。球蛋白中以α2增高明显,还可有β球蛋白、纤维蛋白原增高、γ球蛋白下降。IgG和IgA一般降低,IgM有时升高。血沉多增快。

血脂增高。以胆固醇增高显着,在白蛋白显着下降者三酰甘油也明显增高。VLDL和LDL也常增高。

电解质测定一般正常。对测出之低钠血症应正确判断其意义,首先注意此可因高血脂而致之假性低钠血症。此外水潴留可致稀释性低钠血症,血钙测定常有减低倾向,正常时1g白蛋白可结合0.8mg钙,当显着低白蛋白血症时总钙测定虽下降,但游离钙多可维持正常,但持续肾病状态时因维生素D代谢改变,游离钙也减少。

肾功能检查常属正常范围,但也可因低血容量而使肾小球滤过下降;或因肾小球足突融合滤过面积减少和(或)对水和小的溶质的通透性改变而出现BUN增高,但一般多属暂时性。肾小管功能一般正常,偶可出现范可尼综合征的尿糖、尿氨基酸、钾及HCO-3的丢失和酸化功能减退,此种多见于病理属FSGS者。

由各种病理类型致之NS,其临床虽有上述共同表现,但也可略有不同,今将各病理类型的临床特点,列于表3。       表3 各病理类型肾病综合征的临床特点

并发症

由于本征的显着病理生理改变,再兼以治疗措施的影响,如使用皮质激素等,本征常发生某些合并症,使病情进一步复杂、加重,甚至导致死亡。

1.感染  是本症中最常见的合并症,也是本症死亡的主要原因,据1984国际小儿肾脏病研究组织(ISKDC)统计,70%的死亡病例直接或间接由感染致成。感染不仅可致死亡,且为病情反复和(或)加重的先导或诱因,并影响皮质激素的疗效。

本征易发生感染的原因有:①体液免疫功能低下(如IgG自尿中丢失、合成减少、分解代谢增加,致血中IgG下降);②常有细胞免疫功能异常;③补体系统的改变,尤其是B因子自尿中丢失而影响调理功能;④转铁蛋白和锌结合蛋白自尿中丢失,影响免疫调节及淋巴细胞功能改变;⑤蛋白质营养不良;⑥水肿致局部循环障碍,易发生皮肤感染;⑦常应用皮质激素、免疫抑制剂。

细菌性感染既往以肺炎球菌感染为多见,近年杆菌亦见增多。可发生于呼吸道、泌尿道、皮肤以及腹膜。一般不主张常规性、预防性投用抗菌药物,因效果不可靠,还可导致耐药菌株的产生及菌群失调;但宜加强保护,且一旦发生感染应及时、积极、彻底治疗。

患儿对病毒感染亦较敏感,尤其在接受皮质激素、免疫抑制剂治疗时,当并发水痘、带状疱疹时病情常较重。

此外长期应用皮质激素、免疫抑制剂者还应注意体内结核病灶的活动或播散以及真菌感染。

2.高凝状态及血栓栓塞肾病状态时此类合并症是由于:①肝脏合成有关凝血的物质增加,如纤维蛋白原,第Ⅴ、Ⅷ因子增加;②抗凝血酶Ⅲ自尿中丢失;③血浆纤溶酶原活性下降;④高脂血症时血黏稠度增加,血小板聚集加强;⑤感染或血管壁损伤可激活内源性凝血系统;⑥皮质激素的应用促进高凝;⑦利尿剂的应用,血液浓缩。

随着近年检查技术的提高,对轻型、无临床症状者也得以诊断,故此类合并症之发现似有增多。此类合并症中肾静脉血栓形成最受临床重视。急性典型者表现为骤然发作的肉眼血尿、腰痛,双侧者还可有肾功能减退。检查时有脊肋角压痛、肾区肿块。慢性发生者则临床症状不明显,仅为蛋白尿持续不缓解。X线检查患肾增大,输尿管切迹。B超除肾大外,可检见肾静脉内血栓。必要时可行肾静脉造影。下肢深静脉血栓表现为下肢不对称肿胀,血管超声有助诊断。其他部位之深静脉血栓少见。动脉血栓更为少见,但有报道小儿患者有导致肢端坏死者。

肾病时肺血栓栓塞合并症是指由栓子或局部血栓堵塞肺血管而引起肺血循环障碍。Buck复习尸解材料其发生率3.7%。北京大学第一医院儿科对住院肾病患儿,且伴血中D-二聚体增高者20例行肺灌注显像检查,发现8例有肺栓塞,但有临床症状者仅1例,典型临床表现有呼吸困难、胸痛、咳嗽、咯血,X线可见肺浸润或梗死阴影,血气显示低氧血症,但此多属非特异表现,且症状与梗死发生之急缓、范围大小、原心肺功能状态等因素有关。

3.钙及维生素D代谢紊乱  NS由于血白蛋白下降,可致总钙水平下降。近年注意到还有游离钙之下降。此因本征有显着的维生素D代谢改变。NS时血中维生素D结合蛋白(VDBP,分子量59000)自尿中漏出,体内维生素D不足,影响肠钙吸收、使血钙下降;此外长期应用皮质激素(超过3个月)进一步加剧维生素D和钙代谢紊乱。由于血钙下降、反馈地出现甲状旁腺功能亢进、使骨钙化和吸收异常。临床表现有低钙血症、循环中25-羟骨化醇(25-OHCC)下降、血中甲状旁素腺增高、骨营养不良和纤维性骨炎。于生长迅速的小儿时期这些变化尤为显着。故对病程长、激素耐药、频繁复发、长期应用激素的NS患儿宜补充维生素D。

4.低血容量  部分NS血容量低,即使血容量不低者,也因低白蛋白血症、血浆胶体渗透压降低使循环系统呈不稳定状态,在某些诱因下也易导致低血容量,表现为血压偏低、姿势性低血压、口渴、甲床血循环差、偶出现低血容量休克。常见的诱因有:①导致体液丢失的因素:如吐、泻、强力利尿、失血、放腹水;②病儿不恰当地长期免盐食;③长期大量应用皮质激素,有可能反馈抑制肾上腺皮质功能,当突然停用,或某些应激情况(如伴发感染)则可出现皮质激素不足、机体保留水钠能力不足。当患儿呈现低血容量休克时应注意:①有体液丢失者应及时补充(包括含钠液);②有应用皮质激素史者在补液同时给予氢化可的松5~10mg/(kg·d)静脉输注;③有条件时补充血浆或其代用品以维持有效血容量。

5.急、慢性肾功能减退  本征并发急性肾功能减退,可由以下原因引起:(1)急性间质性肾炎,可由于合成青霉素、呋塞米、非固醇类消炎药引起。临床上除有肾功能减退外,还常有发热、皮疹、血中嗜伊红细胞及IgE增高,尿中常有嗜伊红细胞。近年还注意到某些中草药使用不当也可成为诱因,如木通用药量大或疗程长。

(2)部分MCNS可因严重的肾间质水肿和(或)大量蛋白管型阻于亨利袢导致近端肾小管和鲍氏囊中静水压力增高、肾小球有效滤过压下降而致。

(3)原病理改变基础上又发生了严重的肾小球病变,如原MPGN或MN者可再并发大量新月体形成。

(4)由血容量减少至肾前性氮质血症或合并肾静脉血栓形成而导致短期内肾功能减退。逐步进展的慢性肾功能减退,应考虑为FSGS或原病变基础上向FSGS或增生硬化性转变,或合并间质、血管病变。

治疗概述

肾病综合征的治疗包括三个方面入手:一是直接针对原因,这是控制疾病的根本措施,如由免疫复合物引起者应针对其相关的抗原和机体产生的抗体,但由于NS发病机制并未阐明,故特异的针对病因的治疗仍有困难。二是干扰发病过程中的炎症和非炎症介质系统如针对补体、血小板活化因子、毒性氧自由基、血栓素等,使用其拮抗剂、抑制剂。三是对症处理。

1.肾上腺皮质激素(以下简称激素) 是目前小儿原发肾病综合征的首选药,虽大部分患儿敏感,但部分患儿易复发,可有药物依赖或抵抗。

(1)治疗机制:激素治疗肾病的确切机制尚不十分明确,可能通过以下多个环节起作用。一是直接抗炎作用;二是免疫调节作用,激素对机体细胞免疫和体液免疫均有抑制作用,但在人体一般需超常规剂量,才能出现此种效应;三是利尿作用,此与其对GFR和肾小管功能的影响有关。

(2)治疗效应:小儿原发肾病综合征对激素治疗的效应与病理类型有关(表4)。      表4 各型肾病综合征对激素的敏感性

(3)初治:初治的目的是尽快使肾病缓解,尽量减少复发,尽量减轻副作用。为达上述目的,初治强调早治、足量、一定的疗程。德国Brodehi进行了长程、中程和短程治疗的疗效比较,方法如表9-6结果如表9-7。疗程长短与其预后有关,但疗程长者激素副作用严重。我国通常采用6~9个月的方案。Hodson认为:①初治疗程与其后12~24个月内之复发相关,疗程3个月(包括初始持续用药及后减量巩固阶段)时66%复发。其后每延长1个月,则复发率减少9%,故疗程6~7个月时约30%复发,但再进一步延长用药,则不再进一步减少复发,而副作用将增加。②维持阶段以隔日晨顿服用药为佳。目前我国临床上初治者给予泼尼松治疗,①诱导缓解阶段:足量泼尼松1.5~2mg/(kg·d)(按身高的标准体重),最大剂量60mg/d,分次口服蛋白转阴后巩固2周,一般足量不少于4周,最长8周。②巩固维持阶段:以原足量2天量的2/3量,隔日晨顿服,共4周,如尿蛋白持续阴性,然后每2~4周减量2.5~5mg维持;至0.5~1mg/kg时维持3个月,以后每2周减量2.5~5mg至停药。总疗程一般不长于6个月。        表5 激素初治方法(d)        表5 不同疗程激素治疗效果比较

(4)复发时的治疗:25%复发者有自发缓解倾向(尤当伴感染,而感染可被控制时)。复发后应不迟于第5天即应开始投药治疗。对伴低血容量者应即刻治疗。复发病例对激素之效应一般同初治病例。主张缓解后即可改隔日用药,维持4周即可。对频繁复发或激素依赖者则疗程应较长,维持0.1~0.5mg/kg隔日用药,坚持1年,或加用免疫抑制剂。

(5)激素耐药者的治疗:出现耐药应首先考虑有无激素用量不足而影响其疗效,其次应考虑其他因素:①有合并之感染;②发生肾间质病变或肾静脉血栓;③属非微小病变、或发生了由微小病变向非微小病变的转化;④合并用药对激素的影响:如同时使用苯妥英钠可使激素代谢增高77%,半衰期缩短45%;利福平能使激素之清除增加45%,并减低组织利用60%;⑤机体本身糖皮质激素受体的功能状态或数量。对激素足量8周治疗不缓解者应尽可能行肾穿刺,依其病理形态确定下一步治疗方案。即使无条件行穿刺检查者也不宜一味延长足量分次服用激素的时间,而应逐步减量改为隔日长期用药或换用环磷酰胺等免疫抑制剂,部分病例仍可获最终缓解。

2.免疫抑制剂 适用于激素耐药、激素依赖以及出现严重激素不良反应者。(1)环磷酰胺:可延长缓解期、减少复发,对频复发者疗效优于激素依赖者;对激素耐药者可改善患儿对激素的效应。口服剂量每日2.0~2.5mg/kg,疗程8~12周,总剂量≤200mg/kg,1年内一般不予以第二疗程的治疗。其近期毒性作用有胃肠道反应(恶心、呕吐)、肝功能损伤、脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎和对细菌和病毒的易感性,其远期不良反应是对性腺的影响,尤其是对男性可致不育症。近年还常采用静脉冲击治疗,尚无统一方案。

(2)苯丁酸氮芥:能减少复发,多用于频复发和依赖者,用量每日0.15~0.2mg/kg,疗程8~10周,累积量<12mg/kg。不良反应与环磷酰胺相似,有报道发生白血病和实体瘤者,此外偶有发生抽搐者,故有惊厥既往史者慎用。

(3)环孢霉素:原用于器官移植抑制排斥反应,1978年起用于NS,本药能抑制辅助T细胞及细胞毒T细胞的活化增殖。用药后3~6h血中达峰值,半衰期约8h,经胆道排出,尿中不及6%,一般用药5mg/(kg·d),或100~150mg/(m2·d),应经常监测血浓度,以调整剂量。疗程6个月左右。对激素有效者,本剂也多有效;对此类患者如激素毒性作用大时可换用本剂;但停药或减量仍有可能复发。对激素耐药者如能尽早应用,部分有效。最重要不良反应是肾毒性作用。急性肾毒性作用呈肾前性氮质血症,此因肾内血管收缩、肾血流下降,GFR减少所致,为功能性可逆性改变。长期慢性肾毒性表现为肾间质纤维化、细胞浸润、肾小管萎缩、近球结构肥大增生。临床见高血压、高尿酸血症、钠潴留、高血钾、肌酐清除率下降。除肾毒性外还可有多毛、牙龈增生、低血镁、血碱磷酸酶增高。

(4)霉酚酸酯(MMF):是近年开发的一种新型免疫抑制剂,初用于器官移植,近年已扩展至狼疮肾炎、血管炎等。本药能阻断淋巴细胞的DNA和RNA合成,故其免疫抑制作用更具有选择性和副作用小。口服吸收好,成人每日0.75~1.5g。其副作用有胃肠道症状、感染、白细胞减少,偶见血尿酸增高、高血钾、肌痛或嗜睡。

(5)雷公藤多甙:剂量为每日1mg/kg,最大量30mg/d,分3次服用,疗程一般3~6个月。副作用有白细胞减少,胃肠道反应,皮肤色素沉着,还可能对性腺有一定影响,表现为月经紊乱、闭经,男性精子活动减弱及数量减少。

3.其他药物治疗(1)左旋咪唑:作为一免疫调节剂自1980年后用于肾病治疗。目前常用于激素的辅助治疗,用于频复发或依赖的病例,尤其是临床常发生感染的病例。剂量2.5mg/kg,隔日用药,可用数月。此药副作用轻微,表现为胃肠不适、流感样症状、皮疹、中性粒细胞下降,停药即可恢复。

(2)血管紧张素转换酶抑制剂:鉴于此类药物有助于缓解肾小球内高血压,缓解肾小球高滤过高灌注,减轻蛋白尿。用于肾病综合征的辅助治疗,可使蛋白尿有一定程度的减少。用时应注意高钾血症、白细胞减少、皮疹、发热、间质性肾炎等不良反应。

(3)抗过敏药:Nagata报道应用抗过敏药曲尼司特(tranilast)治疗9例频复发病例,结果复发率由每年2.4次减为0.7次,激素用量由0.66mg/(kg·d)降为0.26mg/(kg·d),并有血中IgE水平的相应下降。

(4)水肿:肾病时水肿显着、伴血压增高者常需使用利尿剂。常用氩氯噻嗪口服,无效者则选用强有力的襻利尿剂如呋塞米(速尿)、布美他尼。利尿时应注意失钾及血容量改变。顽固水肿、血容量偏低者可应用低分子右旋糖酐、多巴胺、酚妥拉明,继之给予呋塞米治疗。

(5)抗凝治疗:肾病活动伴高凝者应给予肝素、抗血小板聚集药治疗。

(6)肾病时之高脂血症,属继发之病生理改变,且肾病缓解后高脂血症即自行缓解。但近年注意到高脂血症对心血管及肾之不利影响,也有作者对肾病长期不能缓解而呈持续高脂血症者除饮食控制外主张应用他汀类降脂药,此类药物除降脂作用外,尚可能通过改善单核细胞浸润、系膜细胞增生、系膜基质增加而有益于肾损伤之治疗作用。

4.肾病时膳食中蛋白入量的问题 鉴于肾病时尿中长期丢失大量白蛋白,又须考虑小儿生长发育的需要,故膳食中应有适量的蛋白补充。但近年注意到过高的蛋白摄入于肾病状态未缓解时似无补于血浆白蛋白的升高,而仅是尿中排出更多蛋白,且有可能由于蛋白质过度负荷,而造成肾小球的损伤。有些作者认为1.5~2.0g(kg·d)为宜,此量可维持正氮平衡。所供蛋白质应以高生物价的动物蛋白(乳、鱼、蛋、禽、牛肉等)为宜。

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